Glicose-6-fosfato desidrogenase e o câncer

Muitos trabalhos foram escritos sobre a importância da glicose 6 fosfato desidrogenase na proliferação e na morte celular. Na via das pentoses, ela é a enzima limitante do ramo oxidativo e sua principal função é gerar NADPH. No ramo não oxidativo a enzima limitante é a transcetolase cuja principal função é produzir ribose, coluna dorsal do DNA e RNA.
Na via das pentoses a ativação da glicose 6 fosfato desidrogenase produz uma molécula de NADPH e a ativação da enzima subseqüente a fosfoglucodehidrogenase produz outra molécula de NADPH e assim cada mol de glicose produz dois moles de NADPH.
O NADPH produzido na via das pentoses é o principal agente redutor intracelular. Ele é o principal fornecedor de átomos de hidrogênio (elétrons) no citoplasma e o seu papel fundamental é manter a glutationa em seu estado reduzido (GSH) o que protege os grupos sulfidrilas e a integridade celular do excesso de radicais livres de oxigênio.
De fato, quando o meio intracelular é redutor, isto é, o equilíbrio da oxi-redução tende para a redução (excesso de antioxidantes, excesso de agentes doadores de hidrogênio ou de elétrons), à medida que a GSSG (glutationa oxidada) vai sendo formada ela é reduzida para GSH a qual ativa a glicolíse anaeróbia que é o motor da mitose, aumentando a proliferação celular neoplásica. Este meio redutor facilita a fosforilação da proteina retinoblastoma, do NF-kappaB e do importante fator de proliferação celular MAPK, contribuindo para a proliferação celular.
Quando o meio intracelular é oxidante, isto é, o equilíbrio da oxi-redução tende para a oxidação (excesso de oxidantes, excesso de agentes aceptores de hidrogênio ou de elétrons), à medida que a GSSG (glutationa oxidada) é formada ela inibe a glicólise anaeróbia. A inibição da glicólise anaeróbia faz parar o ciclo celular e a conseqüência é a diminuição da proliferação celular neoplásica, com apoptose da célula tumoral. (Felippe-2004).Se o meio intracelular é mantido oxidante, consegue-se bloquear a proliferação celular maligna e a célula pode entrar na fase G0 ou sofrer citotoxicidade, posteriormente caminhando para apoptose e /ou necrose.É muito interessante saber que as células cancerosas requerem apenas um leve aumento do potencial redox para cessarem a proliferação, entretanto este leve aumento deve ser contínuo e ininterrupto até a ocorrência da apoptose, pois se houver queda do potencial redox restaura-se a fosforilação da proteína retinoblastoma e as células voltam a proliferar (Felippe -2004-2005).

O principal agente redutor do intracelular é o NADPH
Antigamente, pensava-se que a glutationa reduzida (GSH) era o principal agente redutor citoplasmático. Atualmente sabemos que o principal agente redutor do citoplasma da maioria das células é o NADPH. A glicose 6 fosfato desidrogenase é que determina os níveis de NADPH controlando a entrada da glicose-6-fosfato na via das pentoses .
A glicose 6 fosfato desidrogenase desempenha papel crítico na proliferação celular, via regulação do potencial redox (Tian-1998). O aumento da atividade da glicose 6 fosfato desdrogenase estimula a proliferação celular verificado pelo aumento da incorporação de timidina H3, enquanto que a sua inibição abole a incorporação de timidina tritiada (Tian-1998). É a falta de NADPH e não a falta de ribose-5-fosfato a responsável pela supressão da proliferação celular causada pela inibição da glicose 6 fosfato desidrogenase.

Ativação da glicose 6 fosfato desidrogenase aumenta a proliferação celular
Muitos modelos diferentes de proliferação celular sugerem que o aumento da atividade da glicose 6 fosfato desidrogenase desempenha papel importante na proliferação celular. Sabe-se que células cancerosas in vivo e células transformadas em cultura apresentam aumento significante da atividade da glicose 6 fosfato desidrogenase em níveis de até 20 vezes maiores que as correspondentes células não cancerosas ou não transformadas (Weber-1987 in Tian-1999). A concentração desta enzima está drasticamente elevada nos tumores metastáticos de fígado em relação às outras enzimas da via das pentoses (Geertrudia -1993).

Resumo dos mecanismos de ação da glicose-6-fosfatodesidrogenase
A - Ativação da enzima:

1-Aumenta a produção de NADPH, diminui o potencial redox intracelular e provoca aumento da proliferação celular maligna, com diminuição da apoptose
2-Eleva a produção de ribose, coluna dorsal do DNA e RNA das células malignas
3-Permite o efeito dos fatores de crescimento tumoral: IGF-I, Insulina, EGF, PDGF
4-Aumenta a resistência à quimioterapia e radioterapia
5-Diminui o efeito dos oxidantes na apoptose e na proliferação celular
6-Ativa a MAPK
7-Ativa a fosforilação da tirosina

B - Inibição da enzima:
1-Diminui a produção de NADPH, aumenta o potencial redox intracelular e provoca inibição da proliferação celular maligna, com aumento da apoptose
2-Diminui a produção de ribose, matéria prima para construção do DNA e RNA
3-Diminui o efeito dos fatores de crescimento tumoral: IGF-I, Insulina, EGF, PDGF
4-Aumenta o efeito da quimioterapia e da radioterapia
5-Aumenta o efeito dos oxidantes na apoptose e na inibição da proliferação celular
6-Inibe a MAPK
7-Inibe a fosforilação da tirosina